CANCER UPDATE FROM HOLLAND ( BRON DWDD d.d. 2 oktober 2019 )

THERE IS A NEW METOD IN HOLLAND TO GET RID OFF THE CANCER CELLS IN TWO STEPS BY NOW THE NEW METHOD: ONE- TWO PUNCH METHOD OUT OF THE BOX-WORLD!

A ONE-TWO PUNCH MODEL FOR CANCER THERAPY


by Liqin Wang

7 DE NEDERLANDSE SAMENVATTING

Kanker ontstaat door mutaties in genen die celdeling, migratie en overleving reguleren. Conventionele chemotherapie is gericht tegen processen zoals het aanmaken, vermenigvuldigen en herstellen van DNA en celdeling. Deze processen zijn ook cruciaal voor normale celdeling en daarom hebben deze geneesmiddelen tal van bijwerkingen. In de laatste 10 jaar zijn een aantal mutaties gevonden in kankergenen die het proces van ontspoorde celdeling aandrijven. Kankercellen die deze mutaties hebben zijn vaak afhankelijk geworden van deze mutaties voor hun groei en overleving. De ontwikkeling van een nieuwe klasse van doelgerichte kankermedicijnen maakt het mogelijk om specifiek die ontregelde kanker- veroorzakende genen te blokkeren waar de kankercel van afhankelijk is. Deze geneesmiddelen zijn heel succesvol in de kliniek omdat ze vaak de kwaliteit van het leven van kankerpatiënten aanzienlijk verbeteren. Helaas bieden deze geneesmiddelen vaak maar tijdelijk verlichting voor de patiënten omdat resistentie tegen deze middelen op den duur onvermijdelijk is. In dit proefschrift bestudeer ik hoe resistentie tegen deze geneesmiddelen ontstaat en hoe we de nieuwe gevoeligheden die zijn ontstaan in resistente kankercellen kunnen gebruiken om ze alsnog te doden.

In hoofdstuk 1 wordt een overzicht gegeven van de resistentiemechanismen tegen de verschillende doelgerichte geneesmiddelen. Ik bespreek daar ook mogelijke therapeutische strategieën om resistentie te voorkomen.

In hoofdstuk 2 tonen wij aan waarom blaastumoren en longkankers die een mutatie hebben in een van de FGFR genen een matige reactie vertonen op selectieve FGFR-remmers. Wij laten zien dat remming van de FGF receptoren in deze kankercellen leidt tot een snelle activatie van de EGFR en HER3 receptoren, waardoor de werking van het geneesmiddel teniet wordt gedaan. We laten zien dat gelijktijdige remming van zowel FGFR en PI3K (een eiwit dat werkzaam is in de signaleringsroute van alle bovengenoemde receptoren) een synergistisch effect heeft in het veroorzaken van celdood en remming van groei van FGFR mutant blaastumoren in muizen. Deze vindingen suggereren dat een combinatie van FGFR en PI3K remmers in de kliniek effectief zouden moeten zijn voor de behandeling van deze klasse van tumoren.

In hoofdstuk 3 tonen wij aan dat melanomen met een BRAF-mutatie resistent kunnen worden tegen BRAF-remmers door de EGFR receptor te activeren. In deze studie tonen we ook aan hoe dat proces tot stand komt. Verlies van activiteit van het SOX10 gen leidt tot TGF-bèta signalering, wat resulteert in activatie van de EGFR en PDGFRB-receptoren. En verassende vinding in dit onderzoek was dat de activatie van deze twee receptoren leidt tot een staat die kenmerken vertoont van “oncogen-geïnduceerde senescentie” in afwezigheid van BRAF en MEK-remmers, terwijl deze receptoren een groeivoordeel veroorzaken in de

aanwezigheid van deze twee remmers. Deze vinding verklaart naar alle waarschijnlijkheid het “drug holiday” effect: een klinische observatie dat patiënten die stoppen met het slikken van de BRAF en MEK-remmers nadat er resistentie is ontstaan, vaak een tijdelijke onderbreking van de groei van de tumor doormaken. Deze studie toont verder aan dat patiënten die resistent worden tegen BRAF en MEK remmers, en wiens tumor positief wordt voor EGFR en/of PDGFRB baat zouden kunnen hebben van een “drug holiday”.

In hoofdstuk 4 beschrijven wij een nieuwe behandelstrategie voor patiënten met een BRAF- mutant melanoom die resistent zijn geworden tegen therapie die bestaat uit een combinatie van BRAF en MEK-remmers. Wij hebben gezocht naar nieuwe gevoeligheden die ontstaan als de kankercellen resistent worden tegen deze geneesmiddelen. Wij vonden dat resistentie tegen deze geneesmiddelen gepaard gaat met een toename in reactieve zuurstof species (ROS) in de kankercellen. Als deze resistente kankercellen vervolgens worden behandeld met het bestaande kankergeneesmiddel vorinostat dan leidt dat tot repressie van het SLC7A11 gen, waardoor de ROS-niveaus in de resistente kankercellen zodanig verder toenemen dat ze niet overleven. In een kleine klinische studie laten we zien in drie patiënten dat deze strategie om met vorinostat selectief de kankercellen die resistent zijn geworden tegen BRAF en MEK- remmers te doden ook daadwerkelijk werkt in patiënten. Onze studie is uniek omdat we niet alleen een nieuwe behandeloptie voor patiënten ontdekken die resistent zijn geworden tegen een geneesmiddel, maar deze aanpak ook direct testen in patiënten.

In hoofdstuk 5 tonen wij aan dat door middel van genetische screens en screens met grote aantallen chemische verbindingen het mogelijk is om middelen te vinden die senescentie veroorzaken in kankercellen. In deze studie tonen we ook aan dat we zulke senescente kankercellen selectief kunnen doden met de BCL2 remmer ABT263. Hiermee hebben we een mogelijke sequentiële strategie ontwikkeld voor de behandeling van kanker. Deze strategie wijkt in belangrijke mate af van andere kankerbehandelingen, waarin geneesmiddelen vaak tegelijkertijd worden gegeven. We noemen deze aanpak van achtereenvolgende behandelingen de “one-two punch” behandeling. Hierbij veroorzaakt het eerste geneesmiddel een belangrijke nieuwe gevoeligheid in de kankercel (senescentie) die vervolgens door het tweede geneesmiddel wordt gebruikt om de senescente kankercellen te doden.

In hoofdstuk 6 bespreken wij het toekomstperspectief en mogelijke verdere verbeteringen die in de eerdere hoofdstukken van dit proefschrift zijn beschreven.


THE ENGLISH SUMMARY

Malignant cells are the result of mutations in genes controlling cell proliferation, invasion, and survival. Conventional chemotherapeutic drugs were designed to target vital cellular processes, such as DNA repair and replication, cytoskeleton structure, and cell division. These processes are also critical for normal proliferating cells, that as a consequence, such drugs = are associated with unavoidable toxicities. Discoveries during the last decade have identified recurrent “driver” mutations in some types of cancer. The cancer cells that harbor these genetic alterations; often exhibit dependence on an activated oncogenic pathway or protein for its sustained proliferation and survival. The mechanistic rationale of targeted approaches is to destroy the tumor by blocking aberrant cell signaling to which the cancer cell is addicted, but dispensable for healthy tissues. The targeted drugs have been designed to effectively target the oncogenically activated nodes in the major signaling pathways. These drugs have been a clinical success, and often significantly prolong the lives of individuals with cancer. Unfortunately, the initial clinical responses to targeted drugs are almost always temporary and increase progression-free survival, but this improvement does not necessarily translate into a meaningful overall survival, as acquired resistance to these drugs almost invariably develops.

In chapter 1, an overview of the drug-resistance mechanisms to various targeted drugs is described. Afterwards, potential therapeutic strategies to overcome the drug-resistance are discussed.

Chapter 2 we demonstrate why do FGFR mutant bladder and lung cancer only have a modest response to FGFR inhibitors. Inhibition of FGF receptors in these cancer cells causes a rapid feedback activation of EGFR and HER3. co-targeting FGFRs and PI3K (a common downstream signaling node downstream of these RTKs) synergistically induces apoptosis and suppresses tumors growth in FGFR mutant bladder xenograft model. These findings provide a strong rationale for clinical testing of FGFR inhibitors in combination with PI3K inhibitors in cancers harboring genetic activation of FGFR genes.

Chapter 3 we show that BRAF mutant melanoma can upregulate their EGFR to become resistant to BRAF inhibition. The study also provides mechanistic insight how do these melanomas upregulate EGFR. In these melanoma cells, SOX10 loss triggers TGF-beta signaling, which in turn results in the induction of EGFR and PDGFRB. Intriguingly the induction of these receptors in these cells triggers a state of oncogene-induced senescence in the absence of BRAF or MEK inhibitor treatment, while their expression confers a growth advantage in the presence of the inhibitors. This notion potentially explains why some BRAF inhibitor-resistant melanoma patients may regain sensitivity to BRAF inhibition after a “drug holiday”. In addition, this study also suggests that induction of RTK expression in

drug-resistant tumors canserve as a biomarker to identify those melanoma patients that may benefit from drug-holiday after progression on a BRAF inhibitor therapy.

In chapter 4 we present a novel treatment option for BRAF-mutant melanoma patients,that have progressed upon ‘BRAF and MEK inhibitors. We searched for acquired vulnerabilities of these MAPK inhibitor-resistant melanomas and found that resistance to BRAF+MEK inhibitors is associated with increased levels of reactive oxygen species (ROS). Subsequent treatment with the histone deacetylase inhibitor (HDACi) vorinostat represses SLC7A11 that leads to a lethal increase in the already elevated levels of ROS in drug-resistant cells, thereby causing the selective apoptotic death of only the drug-resistant tumor cells. We validate these findings in a proof of concept study in melanoma patients, which support the clinical utility of Vorinostat in the selective killing of BRAF+MEK inhibitor resistant melanoma cells. Our study is unique in that not only discovers a novel treatment option for drug resistant cells in pre-clinical models, but validates it in patients also.

Chapter 5 We present data to demonstrate that CRISPR-mediated genetic screens and chemical compound screens serve as two types of high-throughput methods to identify senescence inducers in cancer cells. The study also shows that the BCL2-family inhibitor ABT263, providing a potential sequential drug treatment strategy for cancer, can kill senescent cancer cells selectively. This demonstrates a completely novel anti-cancer therapeutic strategy which we have dubbed the “one-two punch” approach, in which a drug is first used to induce a mojor vulnerability in cancer cells (senescence), which is subsequently eploired by the second drug to kill senescent cancer cells.

In Chapter 6, we discuss the future perspectives and possible refinements of the novel therapeutic strategies proposed in the earlier chapters.

Het orginele proefschrift van LIQIN WANG vind u hier:

Geef een reactie